微生物通常组装类似于产品装配线的天然产品。某些酶,非核糖体肽合成酶(NRPS)在该过程中起关键作用。歌德大学的生物技术专家现在已经成功地改变了这些酶,从而可以通过微生物生产全新的天然产物,甚至是天然产物库。
许多重要的天然产物如抗生素,免疫抑制剂或抗癌药物都是由微生物产生的。这些天然产物通常是小肽,在某些情况下,对于实验室中的化学合成而言太复杂。在这些药物的微生物生产者中,药物是在NRPS酶的帮助下以类似于现代汽车工厂的方式产生的:在每个站点,将额外的部件添加到基本结构中,直到最终完整的汽车离开工厂。在NRPS的情况下,在每个站(模块)处掺入并加工特定的氨基酸,以便最终出现可以是线性的,环状的或以其他方式修饰的肽,并且其也可以携带不常见的氨基酸。
尽管NRPS的基本原理已经知道很长时间,但以前很难以简单有效的方式修饰这些酶,这也允许完全组装完全人工的酶,从而产生新的天然肽。虽然过去NRPS修饰通常会导致所需修饰肽的生产滴度急剧下降,但Helge Bode教授的分子生物技术研究小组已于2018年发布了一种避免这一缺点的新方法。该小组现在进一步优化了这种方法,可以轻松生产出具有优异产量的新肽。
“我们使用来自不同细菌的天然NRPS系统碎片作为构建块,我们使用我们已经确定的特定装配点相互连接,”Andreas Tietze和Janik Kranz解释说,他们开发的研究方法是作为更大团队的一部分而开发的。博德集团。“产量与未经修饰的天然产物的天然产量相当,新方法也能实现肽库的简单生产,这在以前是不可能的”。
该方法已经很成熟,初学者可以在短暂的训练期后用它来产生新的肽。但要达到这一点还有很长的路要走。“在我当时的博士生Kenan进行了第一次有希望的实验之后,我们与我的小组的一个主要部分一起工作了很长时间,直到我们确定我们的方法满足了强大且容易的要求可重复的工程方法,“博德说。“感谢LOEWE优先计划MegaSyn和转化生物多样性基因组学,我们获得了必要的人员和财务支持,并且可以完全专注于该项目。”
下一步是用这种方法修改第一批临床相关药物,并用生物技术方法在微生物中生产它们。条件很好 - 博德最近才获得欧洲研究理事会颁发的着名ERC高级助学金,以便在未来五年内进一步优化这些方法。