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内容导航：1、体细胞治疗技术临床研究：魏则西事件三年后，细胞免疫疗法临床应用迎来解禁2、体细胞治疗技术临床研究，争议中前行的体细胞治疗1、体细胞治疗技术临床研究：魏则西事件三年后，细胞免疫疗法临床应用迎来解禁
新规为可以开展体细胞治疗的医疗机构设定了门槛：医疗机构必须是三级甲等，承担过省部级以上立项的体细胞治疗领域的研究项目。“符合这些要求的医疗机构是极少数。”
“如果对细胞治疗产品以双轨制监管，可能会导致行业质量标准以及临床研究规范的混淆，影响行业的规范化健康发展。”
2019年2月26日，在北京一家医院的病房里，7岁的白血病人高皓晨准备做CAR-T治疗缓解骨髓内的癌细胞。因治疗费高昂，父亲四处借钱。媒体对此进行了报道。IC photo图
魏则西逝世近三年，一则关于医疗机构体细胞治疗的新规引发热议。
2019年3月29日，国家卫健委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿），规定医疗机构体细胞研究采取备案管理。在获得安全有效性数据后，细胞治疗项目可申请临床应用并收费。
这意味着，在魏则西事件之后被原国家卫计委紧急叫停的细胞免疫疗法临床应用，将迎来解禁。
业界褒贬不一。这一举措无疑是在支持医疗机构探索创新，让患者尽早接触到更为先进的癌症治疗手段。但“备案后即可进行细胞治疗临床研究”“转化应用可收费”等规定也让业内担忧：如果规范和监管不进一步细化，体细胞治疗领域的乱象真的会消失吗？
“首例CAR-T疗法诉讼案”
自魏则西事件之后，细胞免疫疗法一直走在临床应用的模糊地带，纠纷和争议从未停止。
2017年末，恶性淋巴瘤晚期患者王志慧找到徐州医科大学附属医院（以下简称徐州二院）血液科，加入CAR-T疗法。
体细胞治疗是指将人自体或异体的细胞，经体外操作后回输或植入人体的治疗方法。魏则西当年尝试的是一种名为DC-CIK的细胞免疫疗法，而CAR-T疗法则是近年来被国内外医疗界认为最有前景的肿瘤治疗方式之一，已开展相关临床应用。
在输入细胞后，奇迹没有上演，王志慧病情不断恶化，两周后离世。家属认为，医院伦理委员会违反管理规定通过伦理审查，并直指此次CAR-T治疗的合法性。2018年6月，他们将徐州二院告上法庭，并要求131万元赔偿。
这起官司被媒体称为“中国首例CAR-T疗法诉讼案”，正是体细胞治疗领域乱象的缩影。不过，在代理律师、浙江鑫目律师事务所律师章李看来，王志慧一案绝不是体细胞治疗领域的第一起纠纷。他认为，终末期病人被死马当成活马医，人没了，家属一般不想追究。国内的CAR-T项目没有任何公开的不良反应信息，章李认为“实际死亡数没法查清”。
一直以来，国内对于体细胞治疗项目存在两种不同的监管路径：一是在药品监管部门作为药品申报，二是按第三类医疗技术在卫健部门申报。
前者需要经过一系列临床试验申报、审批，这对医疗机构和企业而言，挑战大、周期长、花费多。于是，国内绝大多数体细胞治疗的临床研究选择了后一条路。毕竟，只需通过医疗机构伦理委员会的审核即可开展，无须向药品监管部门提交IND（新药临床试验）申请。
但问题在于，对于后者，相关部门一直没有明确的监管方案。“不少医院的伦理委员会形同虚设，导致未经严格安全论证的新技术直接应用于人体。”章李告诉南方周末记者。
如今，医疗机构体细胞治疗终于迎来管理规范。新规的核心内容是，医疗机构是体细胞治疗临床研究和转化应用的责任主体，对体细胞制备的质量负责。在临床研究阶段，医院不得收取任何研究相关费用。在获得安全有效性数据后，项目备案后可以转入临床应用，向当地省级价格主管部门提出收费申请。
三甲医院才能开展
根据国家卫健委官方解读，征求意见稿出台首先基于患者的呼声——体细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，国内患者也迫切希望接受高质量的体细胞治疗。
事实上，近年来国内外体细胞治疗的研究发展迅猛。目前，全球范围内已有两款CAR-T细胞免疫疗法的产品获批上市，分别是诺华的Kymriah和美国凯特的Yescarta。国内医疗机构也开展了大量临床研究。
此次新规为可以开展体细胞治疗的医疗机构设定了门槛：医疗机构必须是三级甲等，承担过省部级以上立项的体细胞治疗领域的研究项目。
“符合这些要求的医疗机构是极少数。”北京大学医学部免疫学系副主任王月丹告诉南方周末记者。比如CAR-T疗法，至今仍属一种个性化治疗方案，难度大、风险高，这些规定可以减少过往质量参差不齐等问题。
不过这也意味着，一些口碑良好的非三甲医院被排除在外。如河北燕达路道培医院、北京博仁医院是国内开展CAR-T临床研究病例数较多的医疗机构，但目前均不是三甲医院。
“不看和尚只看庙？”南方医院儿科原主任李春富对此不太理解。中国的癌症患者数量大，但行之有效的治疗方法有限，新规出台的本意是让患者尽早接触到更为先进的肿瘤治疗手段，降低医疗成本。但一刀切的做法，可能会影响到一部分探索创新的医疗机构。
不过，一个多月前，国家卫健委医政医管局发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》（以下简称《管理条例》），其中便规定，包括体细胞技术、基因编辑技术在内，从事此类临床研究的机构应当是三甲医院或三甲妇幼保健院。
李春富是国内知名的儿童血液病专家。2018年从南方医院退休后，他带着原先团队的部分骨干来到一家台资民营医院，建立了血液病研究院，并和一家北大教授创立的基因公司合作，运用基因编辑技术治疗地中海贫血症。
临床前研究已经完成，他正准备开展针对β-地中海贫血症的临床试验。《管理条例》来了之后，因为不是三甲医院，临床试验被迫中止。中国是地中海贫血大国，两广又是高发地区。患者找上门，李春富也没辙。
如果说《管理条例》奠定了基调，那么此次的体细胞治疗新规，则是落实到了细分领域。
李春富所在的研究机构也在开展CAR-T治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病的临床研究。“实在不行，当然可以和企业合作，走药品申报这条路。”问题是，作为药品申报周期长。
“能否对团队和人员设置准入门槛，而不是对医疗机构一刀切？”李春富建议道。
双轨制监管引争议
一旦新规落地，今后体细胞治疗将实行“双轨制”管理。作为药品接受药监部门监管，作为医疗技术在卫健部门备案。在业界人士看来，前者比较耗时耗力。
“现在就有企业在说，花那么大力气开发细胞药物干嘛？把技术卖给医院，按卫健委新规搞临床研究，最后走院内制剂收费治疗病人。质量要求不会那么高，研发成本也省了。”深圳一家生物科技企业的体细胞产品研发者判断，医疗机构收费的口子一开，企业研发决心将受动摇。
新规之下，医院集众多职权于一身——既是院内细胞制剂的研发人、使用人，又是生产人、销售人和日常监督人。上述企业研发者担忧，医院如果有了自己的院内制剂，还愿意引进企业的体细胞治疗药品吗？
按照官方解读，卫健委对体细胞治疗转化应用项目进行目录管理，目录由国家卫健委制定并动态调整。由企业主导研发的体细胞治疗产品，应当按照药品管理有关规定，向国家药品监管部门申报注册上市。
在官方公告上，国家卫健委新规征求意见稿，国家药监局已经同意。
“如果对细胞治疗产品以双轨制监管，可能会导致行业质量标准以及临床研究规范的混淆，影响行业的规范化健康发展。”在2019年3月末的一场行业高峰论坛上，复星凯特生物科技有限公司CEO王立群表达了担忧。他认为，对于患者而言，只有在严格监管下的CAR-T产品才能保障临床的安全和有效。
在美国，体细胞治疗产品按照风险高低分类管理。低风险类产品无需向美国食品药品监督管理局（FDA）申请上市前的评估，但FDA对从事这类产品的机构进行定期检查；高风险类产品必须按药品监管审批。体细胞治疗产品属于非最终灭菌的无菌产品，在药品里属于风险级别最高的产品。美国已上市的CAR-T产品，也都按照药品来申报和监管。
南方周末记者查阅发现，目前卫健委新规与日本的管理模式更相近——以产品上市为目的的体细胞治疗产品由药品管理部门管理，只在医疗机构开展的免疫细胞治疗由厚生劳动省（负责医疗卫生和社会保障的主要部门）管理。
目前，国家卫健委新规仍在征求意见阶段，截止日期为2019年4月14日。
2、体细胞治疗技术临床研究，争议中前行的体细胞治疗
显微镜下的细胞
体细胞治疗的管理就像硬币拥有两面：过严，不利于技术探索；过松，容易导致市场混乱。那么《办法》的发布，到底能抛出硬币的正面还是反面？企业和医疗机构又该分别承担何种角色？
三年前，细胞免疫治疗因“魏则西事件”被紧急叫停。三年后，一纸有意“解禁”的新规又引起业界震动。
日前，国家卫生健康委员会发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》（下称《办法》）。《办法》明确了医疗机构作为责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全性和有效性数据后，可以申请临床应用并收费。
《办法》一经发布，社会上很多人质疑这是在给医院“放水”，担心“魏则西事件”会重演。与此同时，医疗机构和企业也似乎站在了对立面，一方认为体细胞治疗将会使更多患者受益，另一方则认为这将严重打击企业投入细胞治疗产品新药研发的积极性。
“技术”还是“药品”？
“《办法》的最大亮点就是首次引入‘体细胞’的科学定义。定义清晰了，规范就容易合理制定。”苏州大学转化医学研究院院长时玉舫在接受《中国科学报》采访时说。
从生物学的角度，体细胞是相对于生殖细胞而言的细胞。往往有人把干细胞和体细胞作为两种对立的细胞，实际上，干细胞也属于体细胞的范畴。因此，体细胞基本涵盖了目前专注度最高的几大临床转化应用的细胞类型，如免疫细胞、干细胞、骨髓细胞和脂肪细胞等。
而另一个容易混淆的概念就是干细胞治疗。时玉舫称，严格来讲，基于干细胞分化而来的细胞在疾病治疗中的应用，是否可以被称为干细胞治疗还需斟酌。因为由干细胞分化而来的特定细胞前体应该不具备自我更新和多向分化的能力。以间充质的细胞为例，只有那些被真正证明有多向分化和自我更新能力的细胞，可称为间充质干细胞，其他最好叫作间充质细胞或间充质基质细胞；而造血干细胞的治疗，在一定意义上更接近干细胞治疗。
可以说，体细胞治疗，一方面具有药品的属性，需要生产企业利用人体活细胞进行加工，另一方面又具有医疗技术的属性，因为治疗能否发挥作用取决于医生的临床经验和对病人状态进行分析后的决策。这种“双重属性”无疑也会给管理带来很大的挑战。
“我国一直在探索如何对体细胞治疗进行规范管理。”中国医学科学院基础医学研究所研究员胡晓年说，“如果只有药品申报一条路可走而没有医疗技术途径，显然不利于一部分患者及时获得体细胞治疗带来的益处，但如果体细胞治疗的临床研究门槛过低，则又不利于创新发展并保护受试者权益。”
而此次发布的《办法》既明确了体细胞治疗作为药品和医疗技术进行“并行”管理的模式，又明确了对细胞治疗临床研究及转化应用的管理要求。
“这种做法既符合国情，又便于对产业的监管。”时玉舫表示，《办法》明确了严格符合资质要求的医疗机构在体细胞治疗的临床研究与转化应用中的责任主体地位，同时对医疗机构及具体项目采取“双备案制”管理。而企业主导研发的体细胞治疗产品则按照药品管理有关规定进行国家药品监管部门申报注册。
在时玉舫看来，继《干细胞临床研究管理办法（试行）》实施之后，《办法》的出台又进一步填补了以免疫细胞为代表的一批体细胞治疗技术在临床转化研究过程中管理规范的空白，有助于以医疗机构为主体的体细胞治疗技术项目的推进，特别是那些受知识产权保护的得以先行先试，推动医疗技术的合理化发展。
“趋严”还是“放水”？
根据《办法》，体细胞治疗项目备案后在证明安全性和有效性后可转入临床应用，由申请备案的机构按国家发展改革委等四部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见等通知》有关要求，向当地省级价格主管部门提出收费标准申请。
而“可收费”这一看似有着“违和感”的字眼，也被人质疑是对医疗机构“放水”，并担心可能再现“魏则西事件”发生时国内细胞治疗行业的乱象。
但根据《办法》的规定，医疗机构是体细胞治疗临床研究和转化应用的责任主体，对体细胞制备的质量负责，对临床转化应用中治疗相关的不良事件负责。不仅如此，《办法》对备案的医疗机构也有明确要求，除必须是三级甲等医疗机构，还要承担过省级以上体细胞治疗研究项目、有依据国家规范制备细胞的能力等。
这也意味着，体细胞治疗的门槛反而更高了，因为真正符合上述高要求的医疗机构并不多。在北京医院生物治疗中心主任马洁看来，如果《办法》正式出台，现在打着“临床研究”旗号实则进行变相收费开展的临床治疗将会“偃旗息鼓”。
不仅如此，《办法》还强调了国家卫生健康委作为监督方，将采用飞行检查等方式对备案机构和项目进行抽查、专项检查或有因检查，并公示结果。在时玉舫看来，这也将在一定程度上有效地从终末端对细胞治疗的临床研究进行监督管理。
与此同时，一批由企业主导研发的细胞治疗产品则沿用药品管理有关规定，向国家药品监督管理局申报注册，统一管理。时玉舫表示，两套体制并行不仅没有降低细胞治疗的准入门槛，相反地，为已完成前期基础研究及安全性评价的细胞治疗技术的临床应用提供可能。同时，通过建立有效的监督管理体系，杜绝类似“魏则西事件”的再次发生。
时玉舫表示，我国已在干细胞临床研究的管理实践中尝试了以医疗机构为主体的机构与项目“双备案”体制，取得了一定的经验。但他也同时指出，我国的细胞治疗技术正处于早期发展阶段，基于本次《办法》，相关部门后期还应在各类体细胞制剂的质量控制、技术平台及人员资质认证等方面不断细化制度管理，建立完善的多级监督管理体系。
“进步”还是“倒退”？
在医疗机构纷纷迎接体细胞治疗“春天”的同时，企业界仿佛迎来了“倒春寒”。某细胞制品企业高管甚至呼吁国家卫健委撤回《办法》，他认为《办法》的出台不仅会加大安全风险，还将阻碍技术进步。
“当菜市场大妈都知道卖细胞能赚大钱，傻子才会去做技术创新。”上述高管对《中国科学报》说，“无论是科学界还是产业界，对于细胞治疗技术都要保持必要的谨慎和耐心，‘抢跑’只能扰乱秩序，重演政府被迫叫停的死循环，也往往会阻碍技术进步甚至造成倒退。”
他还表示，细胞制品开发是一个系统工程，涉及基础研究、供应链、服务链、细胞库、供试品制备、质量评价、临床前评价、临床评价、产业转化、临床应用，而医院制剂相当于让不专业的人做专业的事，资源浪费，漏洞百出。
也有细胞药物开发人士觉得，《办法》总体不利于企业的壮大发展。“细胞研发企业可以把自己的技术卖给领域内病人最多的医院，按照这个办法搞个临床研究，最后走院内制剂收费治疗病人，成本低、时间短、垄断性强，但这对认真做药的企业而言保证公平很困难。”
不过，时玉舫认为，《办法》非但不会形成冲击，相反地在合理管理及引导下，有助于企业产品多样化和精细化，形成良性竞争，并进一步完善医疗机构体细胞应用终末端质量控制体系建设，保障细胞治疗临床转化应用健康发展。
为保障细胞治疗的安全性和有效性，时玉舫建议，国家相关部门成立区域性独立第三方质量检查中心，配备以领域专家为主的监督评审委员会，负责地区性的体细胞制剂及相关产品的质量鉴定、复核及针对相关适应症的安全性、有效性临床前评价体系的建立。
细胞治疗的监管制度建立是一项系统性的长期工程，需要落实人员、技术、采集、制备、存储、运输、使用及医疗体制等多个环节。为此，时玉舫建议，《办法》明确的医疗机构主体应设立机构内的质量检查控制体系，并形成每个步骤的追溯体系。同时，建议国家相关管理部门在完善体细胞治疗监管体系建立时，可与国际性细胞治疗权威性机构或协会合作，引入国际细胞治疗临床研究管理经验及质控检测技术。
肿瘤是以免疫细胞为代表的体细胞治疗技术的潜在适应证，时玉舫表示，未来应通过优化抗原识别、免疫细胞亚群特异性活化、肿瘤定向趋化等技术，扩展肿瘤适应证，完善细胞治疗的精准诊疗体系；在技术完善的同时，将完成临床安全性及有效性研究的细胞治疗技术纳入社会医疗保障体系，并在控制治疗成本的同时，降低患者费用，惠及更多肿瘤患者。（李惠钰）
本文关键词：体细胞免疫疗法，体细胞检测技术，体细胞研究项目，体细胞可以治癌症吗，体细胞治疗技术临床研究现状。这就是关于《体细胞治疗技术临床研究，细胞免疫疗法临床应用迎来解禁》的所有内容，希望对您能有所帮助！