天然产物或其近似衍生物制造了一些我们最有效的药物，其中具有大型富碳环系统的大环化合物是一类。大环的大小和复杂性使得难以模仿和建立自然在实验室中的成功。研究人员在科学杂志上报告说，通过完成这些化合物的复杂分子合成，这些化合物与独特的鉴定DNA链相连，巴塞尔大学的化学家已经建立了丰富的天然产物 - 大环化合物，可以开采新药。Angewandte Chemie。
自然进化创造了令人难以置信的多种小分子结构，扰乱了生命系统，因此在医药应用中被用作药物。虽然几十种批准的药物是大环结构，但几乎所有这些都是天然产物或亲密衍生物。
为了在药物研究中寻找新的先导化合物，需要具有多种结构的大型文库 - 或简单地说，放置丰富的分子集合。药物化学家未能模仿Nature对生物活性大环分子的研究方法 - 而且他们的长期合成无法创建大型筛选文库，这对于鉴定药物导致至关重要。
合成化学的挑战
巴塞尔大学化学系的研究人员现已完成了超过一百万个大环化合物的全合成，这些大环化合物含有通常在天然生物活性大环化合物中观察到的结构元素。
合成基于拆分和池原理：在合成步骤之前，整个库被拆分。然后将每个级分与各种构建块中的一个偶联，并用共价连接的DNA序列标记新构建的分子。在下一个合成步骤之前，再次合并所有级分。
这导致所有多样性要素的交叉组合。每种组合都附着在特定的DNA条形码上。通过这种方法，可以在一个实验中筛选汇集的图书馆的所有140万成员。然后，对所选文库的下一代DNA测序可以鉴定结合靶蛋白的大环化合物。
大环素不太可能是强效药物
大多数小分子药物是具有低分子量(小于500道尔顿)的疏水分子(“防水剂”)。因此，这些药物倾向于通过细胞膜毫无问题地滑动，使它们暴露于绝大多数与疾病相关的蛋白质。Macrocycles逆转了这一趋势，因为它们通常通过药物化学标准非常大(超过800道尔顿)，但它们被动地通过细胞膜扩散。
研究人员推测，天然大环的这种特殊性质源于它们根据介质调整其空间结构(构象)的能力。因此，在血流和细胞内部的基本上水基的环境中，大环化合物将暴露其更多水相容性(亲水性)基团以保持可溶性。一旦遇到疏水性细胞膜，构象转变可使分子暴露其疏水面，使其可溶于膜并因此能够被动扩散。
新应用可能
鉴于其独特的性质，大环化合物在药物化学中明显不足。这主要是由于创造大量大环化合物用于筛选的综合挑战。在条形码DNA链的帮助下，Gillingham小组通过开发一种有效的七步合成方法克服了这一障碍，这种合成在一种解决方案中汇总了一个类似天然产物的大环库。
“随着大量不同的大环化合物可用于筛选，可以开始对这些非凡分子的特性进行更多数据研究，”Dennis Gillingham评论道。“这可能会揭示未来的药物应用，目标或有效原则。”