地理大发现之后，荷兰与西班牙对亚洲的殖民征服几乎是同步的，16世纪末期，西班牙占领吕宋岛并以此为根基逐渐控制菲律宾群岛。起初西班牙人并未对台湾岛产生兴趣，是日本人丰臣秀吉让西班牙人将注意力投向台湾。丰臣秀吉意图征服东亚、东南亚乃至南亚，具体而言就是在亚洲大陆方向拿下朝鲜半岛，然后进军大明，最后突入印度；在南洋方向则是攻下台湾岛，之后夺取菲律宾和印度尼西亚。
日本的侵略野心令西班牙人生出北上之意，不过还未等西班牙驻菲律宾总督拿出具体方案，明军就已经将侵朝日军赶下海岸。随着丰臣秀吉郁郁而终，日本的扩张计划宣告破产，西班牙也暂停了北上的进程，但后续的历史证明荷兰才是西班牙真正的对手。荷兰人来到东亚之后，首先占领了爪哇，进而控制了整个东印度群岛，不过这些岛屿并不适合充当贸易的中转基地，于是荷兰便设想夺取澳门或澎湖。
当时主宰中国的大明王朝还没有腐朽到后期的地步，在明军的痛打之下，荷兰人屡屡仓皇而逃，于是他们只能退而谋求远离陆地的台湾岛。彼时台湾还未得到大规模开发，穿梭在森林里的土著时常对登岛的外来者造成困扰，只有台南地区适宜大规模发展种植，于是荷兰人便重点在这里种植蔗糖。西班牙见荷兰捷足先登，便于1626年派出舰队从菲律宾马尼拉驶往台湾北部，在今基隆地区建立据点。
由于台湾北部的农耕条件无法与台南相提并论，所以在19世纪末期以前台湾的政治、经济和文化中心始终停留在台湾南部，荷兰人的优势比西班牙大。为了争夺整个台湾岛的控制权，荷兰与西班牙一直在暗中较劲，荷兰甚至通过封锁商路的方式断绝中国和日本与菲律宾的往来，而驻守基隆的西班牙人对此毫无办法。鉴于投入与产出的极大失衡，西班牙于1637年决定削减驻守台湾的兵力，于是除少部分留守士兵之外，多数西班牙人返回菲律宾。
然而西班牙前脚撤出，荷兰后脚就趁火打劫，1641年荷兰东印度公司的军队围攻基隆，荷西之间爆发正面战争。面对荷兰人的强攻，处于劣势的西班牙尽管拼死挡住了第一轮攻击，却无法维持长久的对抗。1642年，携带重武器的荷兰人卷土重来，气数已尽的西班牙守军只得开城投降，荷兰由此夺取了整个台湾岛的控制权。残存的西班牙俘虏被荷兰人囚禁在爪哇岛的巴达维亚，不过很快也得到释放，从此西班牙完全丧失了在台湾的立足点。
荷西两国在台湾岛的争霸战争发生在明末清初之际，明朝内忧外患，先有努尔哈赤，后有李自成，这些势力都直接威胁明朝的存亡，根本无暇顾及台湾岛的得失。